[教学目的与要求]
　　掌握内分泌系统的概念，内分泌系统在调节主要生理过程中的作用及机理。内分泌系统与神经系统的紧密联系，相互作用，相互配合的关系。下丘脑、脑垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰腺等的内分泌功能及其调节。熟悉信号转导机制及其新进展,了解糖皮质激素作用机制的有关进展。

[ 重 点 ] 1.下丘脑－垂体的功能单位，下丘脑调节肽。
　　　　　2．腺垂体激素的生物学作用及调节。
　　　　　3．甲状腺的功能、作用机理及调节。
　　　　　4．肾上腺皮质激素的作用及调节。

[ 难 点 ] 细胞内信号转导。
　　　　　重要激素的作用机制与调控。
[ 学 时 ] 6-8学时
[ 教 具 ] 多媒体幻灯片
[授课对象] 医学五年制
[ 教 材 ] 姚泰主编，《生理学（第五版）》，人民卫生出版社，2000
　　案例1：某患者，男性，40岁，出现多食、消瘦，查尿糖阳性，血糖升高，就你所学知识，该患者可能患有何种疾病，如何进一步诊断，说明其治疗原则。

　　案例2：一36岁女性患者诉说出现阵发性头晕、眼花和无力，这种情况一般在饱食之后发作，且吃糖或果汁即可防止。发作持续约10分钟，每次发作后，感觉饥饿和疲劳。记忆模糊。最近发作愈来愈频繁。自诉体重在2年内增加了20Kg，体查除轻度肥胖外未见其它异常，空腹血糖2.1 mmol/L, 而症状发作时血糖为1.1mol/L。最后确诊为胰岛素瘤被切除，并切除了90％的胰腺。
　　1.如何　解释病人的症状？
　　2.为什么病人出现肥胖？
　　3.切除90％的胰腺将会出现何种消化问题？

　　 人体功能活动受两大生物信息系统：Nerveous system 和Endocrine system: hormone

第一节 概述(overview)

　　hormone: 内分泌细胞分泌的高效能的能起调节作用的生物活性物质，
　　内分泌系统： 1. 细胞集中：内分泌腺，如：甲状腺
　　　　　　　　　2. 散在分布：胃肠激素 、EPO等
　　（区别内分泌和外分泌）

　　一、体内重要的内分泌腺及其分泌激素

　　　pituitary gland 腺垂体
　　　thyroid gland 甲状腺
　　　parathyroid gland 甲状旁腺
　　　adrenal gland 肾上腺
　　　pancreatic islet 胰岛
　　　gonads(性腺)：
　　　　　　ovary: 卵巢
　　　　　　testes: 睾丸
　　　　　　placenta: 胎盘（妊娠）
　　（一） 垂体(hypophysis) ： 直径 1cm 重量 0.5—0.6g
　　　前叶（腺垂体）：合成、分泌7种激素
　　　　　1.GH(生长激素)
　　　　　2．ACTH
　　　　　3．TSH (促甲状腺激素)
　　　　　4．促性腺激素（黄体生成素、卵泡刺激素）
　　　　　5．PRL(催乳素)
　　　　　6．MSH(促黑素)

　　　后叶（神经垂体）：分泌 抗利尿激素（ADH） 催产素

　　（二） 甲状腺
　　　　1．甲状腺激素 （后述）
　　　　2．降钙素（calcitonin ,CT）：甲状腺C细胞（clear cell,C细胞，或滤泡旁细胞）
　　　　作用：↓血〔Ca2+〕（1） ↑骨中Ca2+的沉积 ↓破骨细胞的活动 ↓骨Ca2+的释放
　　　　　　　　　　　　　（2） 抑制肾小管对Ca2+ 、P的重吸收

　　（三）甲状旁腺
　　　　甲状旁腺合成与分泌甲状旁腺激素（parathyroid hormone ,PTH）
　　　　作用：↑血钙、↓血磷
　　　　　　　（1）通过 快速效应、延缓效应 ↑骨中Ca2+释放
　　　　　　　（2）↑肾远球小管对Ca2+ 的重吸收，↑血Ca2+，抑制肾近球小管对P 的重吸收，血P ↓
　　　　　　　（3）肠道吸收Ca2+ ，
　　　　　　　皮肤7-脱氢胆固醇 　紫外线 VitD3 1－羟化酶 25（OH）VitD3
　　　　　　　　　　　　　　　　PTH激活1-羟化酶
　　　　　　　　　　　　　　　　1,25（OH）2VitD3,
　　　　　　　　　　　　　　　　（促进肠道吸收Ca2+）

　　　　　　　PTH下降：甲状旁腺功能减退
　　　　　　　甲状腺手术切除时误切甲状旁腺
　　　　　　　血〔Ca2+〕↓
　　　　　　　N-M兴奋性↑，可能是〔Ca2+〕与Na＋内流的拮抗作用，低〔Ca2+〕时，
　　　　　　　内流Na＋↑→兴奋性↑，出现：抽搐，呼吸痉挛
　　　　　举例

　　　　　　　PHT过高（甲状旁腺功能亢进）
　　　　　　　　血钙上升，血磷下降→肾结石
　　　　　　　　长期血钙增加：可刺激胃壁细胞分泌HCl增加→胃溃疡

　　　　　　　PTH可调节血钙浓度，PTH分泌表现出明显的昼夜规律，6AM最高，4pm最低
　　　　　　　而PTH主要受血钙浓度的调节，血钙浓度降低是引起PTH分泌的唯一刺激，血钙浓度升高负反馈抑制PTH。

　　　　　骨钙素 (osteocalcin，49 AA)
　　　　　( r -羧基谷氨酸蛋白或谷依赖VitK蛋白))
　　　　　由成骨细胞合成并分泌到骨基质中，是骨基质中含量最丰富的非胶原蛋白，能与钙结合
　　　　　作用：调节和维持骨钙

　　　　　总结：调节血钙：骨 CT, 骨钙素
　　　　　　　　　　　　　肾 PTH 〔Ca2+〕↑
　　　　　　　　　　　　　肠道 1，25（OH）2VitD3

　　 (四) 肾上腺（adrenal gland)
　　　髓质：Adr，NE，肾上腺髓质素
　　　皮质：cortisol，ADS，sexual hormonermone　　

　　　（五） 胰岛(pancreatic islet )
　　　　1．A细胞：占胰岛内分泌细胞的20％
　　　　　　分泌胰高血糖素（glucagon）：↑糖原分解，↑糖异生→↑血糖

　　　　2．B细胞：占60～70％ 分泌胰岛素（insulin）,
　　　　作用：
　　　　　　① 促进葡萄糖进入细胞合成糖原，↓血糖,称为储存营养的激素
　　　　调节血糖最主要的激素

　　　　　questions 1：糖尿病人尿量有何改变，为什幺？

　　　　　questions 2：切除胰岛素的病人，尿量有何改变？

　　　　　questions 3：iv 20% glucose 50ml,尿量有何改变，为什幺？

　　　　　　② 促进脂肪、蛋白质合成， 抑制脂肪分解、蛋白质分解， 是蛋白质合成必不可少的激素。
　　　　　按引起效应的时间顺序：
　　　　　　急速作用（rapid action）:以秒计 G,AA,K+ 向细胞内转运
　　　　　　快速作用 (intermediate action):以分计 促进蛋白质合成，糖原合成
　　　　　延缓 (delayed action):以时计 经mRNA→脂肪合成过程
　　　　　Regulation:

图1. 经典激素的调控（以胰岛素为例）

　　　代谢水平（血糖，精氨酸、赖氨酸）
　　　　(口服氨基酸查血中胰岛素水平，胰岛B细胞功能检测指标)
　　　神经调节：迷走N促进insulin 分泌（ACh，胃肠激素）
　　　　交感N抑制insulin
　　　其它激素的调节：
　　　　　促胃液素、胰泌素、CCK、抑胃肽直接促insulin分泌
　　　　　生长激素、皮质醇等因升糖间接促 insulin分泌
　　3．D细胞：占1～8％
　　　分泌生长抑素（somatostatin）,通过旁分泌抑制其它3种细胞的活动。
　　　抑制生长激素分泌过多
　　　抑制β胰岛素―治疗胰岛素瘤
　　　抑制A细胞
　　　抑制PP细胞

　　4. PP细胞：（pancreatic polypeptide，胰多肽）―
　　　主要作用是减慢食物的吸收过程。

　　（六） gonads(性腺)：
　　　ovary（卵巢）：雌激素、孕激素、少量雄激素
　　　testes（睾丸）：睾酮等
　　　placenta（胎盘）：
　　　　雌激素、hCG 等

　　（七） 其它内分泌细胞
　　　胃肠粘膜――胃肠激素
　　　心――心房肽等（利尿、扩血管、降压）
　　　肾脏―EPO

　　　总之，激素的作用：
　　　　　　① 调节三大物质代谢和水盐代谢
　　　　　　② 促进生长、发育，影响衰老
　　　　　　③ 影响CNS及生育（生殖器官的发育与成熟）
　　　　　　④ 使机体更好的适应环境

　　　　so 这些激素是如何转运到靶细胞的呢？

　　二、激素的转运方式

　　1． 远距分泌（telecrine）:
　　　　内分泌细胞(Hormone) 血 target cells
　　　　腺垂体TSH 血 甲状腺

　　2．旁分泌 （paracrine）: Hormone 组织液 邻近细胞
　　　　如 胃粘膜D细胞――→G细胞
　　　　生长抑素 使 GAS(胃秘素↓)
　　　　生长抑素可治疗胃泌素瘤

　　3. 神经分泌（neurohormone）: 下丘脑具有内分泌功能的NC分泌的激素，延轴浆运输末梢分泌
　　4．自分泌（autocrine）: 内分泌细胞分泌的激素在局部扩散后又作用与该内分泌细胞

　　5．腔分泌（channelcrine）: 胃肠激素进入胃肠腔内起作用

　　三、 激素作用的一般特点
　　1、 1. 信息传递作用　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 下丘脑
　　　　2. 相对特异性　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓ CRH 0.1μg
　　　　3. 高效能生物放大作用（细胞内酶促放大作用）　　　　　　 腺垂体
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓ACTH 1μg
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　糖皮质激素 40μg

图3. 激素高效能生物放大作用

　　4. 相互作用

　　激素的相互作用：
　　　　Multiple Hormones Can Affect a Single Target Simultaneously
　　　　Three types of hormone interactions:
　　　　Synergism
　　　　Permissiveness
　　　　Antagonism

图4. 激素的协同作用

　　　permissive action:
　　　example：糖皮质激素不能直接收缩血管平滑肌，但可以增强NE的缩血管作用。
　　　　　　　其机制与↑靶细胞上另一种受体（去甲肾）的数量有关
　　　　　　　　　　　↑受体数量及调节受体介导的细胞内信息传递过程
　　　Antagonism：
　　　Hormone B diminishes the effect of hormone A
　　　Example: Glucagon (and ?) vs. Insulin
　　　　　　　Hormone Antagonists and Cancer: Tamoxifen
　　四、激素的分类
　　　1． 含氮激素：
　　　　① 肽类激素和蛋白质激素 如：下丘脑调节肽 甲状旁腺
　　　　② 胺类激素: Adr(E) NE T3 T4
　　　　③ 脂类激素：包括类固醇类、固醇类激素、脂肪酸衍生物等
　　　2． 类固醇（卵巢）激素：
　　　　① 糖皮质激素
　　　　② 盐皮质激素
　　　　③ 性激素（孕激素、雌激素、雄激素）
　　　3．类固醇类激素：1,25（OH）2VitD3

　　　　有人将脂肪酸衍生物—SPG、TX、LT称为第三类激素

　　五、激素的作用机制
　　　（一） G蛋白偶联受体途径
　　　1． 第二信使学说：（the theory of second messengers）

　　　 第一信使(first messenger)：把某种调节信息由内分泌细胞带到靶细胞的使者
　　　第二信使(second messenger)：将第一信使传递到细胞的信息由细胞表面再传递给细胞内的特定结构，产生生理效应的细胞内信使；　　　　　　　　　　　　　　　　　或担负细胞内信息传递，实现激素作用的使者。

　　　细胞位于细胞膜外表面，AC位于胞浆面，H＋R如何激活AC呢？
　　（1977年 Kimura） 膜AC＋高度提纯ATP Mg2+ 混合 ，AC活性很低、ATP很难生成cAMP。 AC活性↑↑ 表明AC活性需要GTP参与。
　　此后进一步研究表明：光有GTP不够，还需膜上的GTP结合蛋白（G蛋白）参与――鸟苷酸结合蛋白
　　　G蛋白（αβγ）三亚单位――α亚单位有与鸟苷酸结合位点

图6. G蛋白耦联受体途径

　　 2、第二信使学说的发展：
　　　　通过第二信使升高或降低发挥作用
　　　　第二信使的多样性

　　 除以上介绍的cAMP、Ca2＋、IP3 DG 可作为第二信使外，还有cGMP及PG.

　　（二）类固醇类激素（SH）的作用机制
　　　　胞内受体的介导机制 SH分子量小、脂溶性、易透过细胞膜

图8. 胞内受体的介导机制

　　　 糖皮质激素有：胞浆受体、核内受体。 雌激素、孕激素、雄激素、醛固酮均有核受体。
　　　位于靶细胞的SH核受体主要有3个功能结构域：
　　　　⑴激素结合结构域 ⑵DNA结合结构域 ⑶转录增强结构域

　　　应激时，HSP合成增加。一般情况下，SHR与分子量为90KD的类蛋白质结合
　　　（结构性HSP、诱生性HSP（热休克蛋白））
　　　　HSP90＋SHR: 1）有助于SHR＋SH结合
　　　　　　　　　　2）遮盖SHR与DNA的结合部分
　　　 SH借助胞浆受体或NO入核内与SHR-SHP90中SHR结合，同时释放SHSP90→暴露出SH结合的位点，和DNA结合结构域。
　　　　SH-SHR-DNA →特殊mRNA→ 新的蛋白质发挥作用.如：醛固酮即这样发生作用

　　（三）核内第三信使学说－原癌基因表达学说
　　　原癌基因（proto－oncogene）：广泛存在于真核基因组的正常基因，参与正常生长、分化、表达产物，调节细胞内信息传递过程。因其与致瘤病毒基因的碱基对相同，突变后可致癌，故名。
　　　原癌基因是一个超家族，至少有30多种，其中c－fos，c－jun研究最多。
　　　　c－fos定位于人体染色体14q21－31（14号染色体长臂2区1带－3区1带）

　　　过程：
　　　　ST→ 激活受体→ 激活第二信使→ 第二信使进入核内→ 诱导c-jun,c-fos基因转录mRNA→在胞浆内表达产物fos，jun →fos，jun进入核内形成二聚体，与目的基因内AP-1(activator protein－1)调节位点结合→ 促进目的基因表达→ 对刺激作出反应

　　　　由于c-fos,c-jun 是第二信使与目的基因的传递中间物 ，称为第三信使(third messenger)

　　　六、细胞信号转导的主要途径
　　　　　（一）G蛋白介导的细胞信号转导途径：第二信使学说

图10.细胞信号转导途径

　　　1. AC-cAMP-PKA:经典第二信使学说
　　　2.（PLC）-IP3:钙调蛋白激酶途径

　 图11. （PLC）-IP3：钙调蛋白激酶途径

　　　3. DG-PKC途径

　　　（二）酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径（不需G蛋白的参与）
　　　1. 受体酪氨酸蛋白激酶途径：
　　　　　　　①经Ras蛋白基因激活撕裂原活化蛋白激酶（MAPK）→→ras→MAPKKK→MAPKK→MAPK→转录因子。
　　　　　　　②经PLCγ激活PKC
　　　　　　　③激活磷脂酰肌醇3激酶
　　　2. 非受体酪氨酸蛋白激酶信号转导途径
　　　3.鸟苷酸环化酶信号转导途径（不需G蛋白的参与）:

　　　4.核受体及其信号转导途径：基因表达学说

第二节 下丘脑与垂体的内分泌功能

　　 一． 下丘脑
　　神经细胞核内分泌细胞在起源、形态和机能上都是不同的。分别代表NS和endocrine两大生物信息调控系统。很早以前，注意到一些神经活动引起腺垂体分泌的事实。
　　举例
　　二． 下丘脑调节肽

图12. 下丘脑-垂体功能单位

　　　下丘脑的信息如何传至垂体：
　　　下丘脑垂体轴____神经垂体
　　　门脉系统____腺垂体
　　　分别在下丘脑调节肽与腺垂体神经垂体时介绍。

　　　下丘脑调节肽（Hypothlamus Regulatery Peptide，HRP）
　　　概念：下丘脑促垂体区肽能神经元分泌的能调节腺垂体功能。几乎都有垂体外作用
　　　途径:垂体门脉系统
　　　名称 　　　　　　　　　　　　　　缩写 　　　　　　　　　　　　　　　对腺垂体的主要作用
　　　促甲状腺激素释放激素 　　　　　　TRH 　　　　　　　　　　　　　　　　TSH增加，PRL增加
　　　促性腺激素释放激素 　　　　　　　GnRH（LHRH） 　　　　　　　　　　　　LH增加，FSH增加
　　　促肾上腺皮质激素释放激素 　　　　CRH 　　　　　　　　　　ACTH增加，腺垂体内β内非肽增加，可直接兴奋交感系统
　　　生长素释放激素 　　　　　　　　　GHRH 　　　　　　　　　　　　　　　　GH增加，
　　　生长素释放抑制激素（生长抑素）　　GHRIH 　　　　　　　　　　GH下降，LH、FSH、TRH、PRL、ACTH 下降（除促黑激素外）
　　　催乳素释放因子 　　　　　　　　　PRF 　　　　　　　　　　　　　　　　　　PRL增加
　　　催乳素释放抑制因子 　　　　　　　PIF 　　　　　　　　　　　　　　　　　　PRL下降
　　　促黑素释放因子 　　　　　　　　　MRF 　　　　　　　　　　　　　　　　　　MSH增加
　　　催黑素释放抑制因子 　　　　　　　MIF 　　　　　　　　　　　　　　　　　　MSH下降

　　三． 下丘脑分泌肽分泌的调节
　　1． 上控：
　　调节：(1）肽类：脑非肽、P物质、VIP
　　　　　(2)单氨物质：DA、NE、5－HT

　　规律： 1）都增加GHRH分泌
　　　　　2）DA除增加GHRH外，抑制其余四种
　　　　　3）NE与5-HT除增加GHRH外，均相反

　　2．下馈：反馈
　　positive feedback：
　　性激素（靶腺激素、促激素、释放激素）
　　negative feedback：
　　下丘脑（CRH）---腺垂体（ACTH）----上腺皮质（糖皮质激素）

第三节 腺垂体(pituitary gland)

　　 一． 腺垂体
　　　腺垂体是体内最重要的内分泌腺
　　　7种：GH、PRL、MSH、TSH、ACTH、LH、FSH
　　　形成三条重要的内分泌轴：
　　　下丘脑――腺垂体――甲状腺
　　　下丘脑――腺垂体――肾上腺皮质
　　　下丘脑――腺垂体――性腺
　　　M――腺垂体――靶腺
　　　临床意义

　　（一）生长激素（Growth Hormen ，GH ）
　　　具有种属特异性，不同中枢GH的化学结构、免疫活性、生物活性不同。
　　　因为GH受体由620个氨基酸残基组成，第43位的精氨酸是灵长类特有。

　　　人生长素（Human Growth hormen ，hGH）
　　　1、作用：
　　　（1）生长作用：刺激长骨软骨细胞增殖和钙化
　　　　性成熟期前的发育特别重要：过多－巨人症；过少－侏儒症

图13. 巨人症患者与正常人

　　　成年后过多，则

图14. 肢端肥大症患者

　　 　　GH能否直接发挥作用：

　
　　说明GH促软骨细胞增殖需血清中某些成分参与
　　　① 研究表明：95％由肝脏产生的，大部分组织均可产生（软骨、肌肉、脊髓、其它组织）
　　　　　促进：蛋白质合成、胶原合成、软骨细胞生长分裂。称为生长介素（somatomedin）
　　　　　结构类似于胰岛素，又称为胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor）
　　　② GH能诱导靶细胞产生生长素介质：
　　　　　IGF本身具有促生长作用，分IGF-I(促生长作用) IGF-II（胚胎期促生长）

　　（2）促进代谢：
　　　蛋白质、体液丰富 ① ↑蛋白质合成
　　　　　　而脂肪较少 ② ↑对Na＋ K＋ Ca2＋ P S等重要元素摄取与利用
　　　　　　　　　　　③ ↑脂肪分解
　　　年轻的标志，抑制外周组织摄取和利用G、减少糖耗→血糖浓度↑
　　　　如：巨人症（GH↑↑、血糖↑）→糖尿病
　　　　因为GH与PRL结构类似，故GH有弱催乳作用。

　　2、分泌的调节：

图15. 生长激素的睡眠周期

图16. 睡眠对身高的影响

图17. GH分泌的影响因素

　　（二） 催乳素（prolactin, PRL）
　　　作用广泛（ 85种以上）。
　　　1．作用：
　　　⑴ 对乳腺的作用：
　　　　妊娠期（青春期）：PRL和雌激素、孕激素，胰岛素、T3 T4 →→促进乳腺进一步发育→分娩后：E2 P ↓↓，而PRL引起并维持泌乳

　　　⑵ 对性腺的作用：可影响黄体的功能
　　　小剂量时① 维持卵巢细胞膜的完整性及膜上LH受体数量
　　　　　　　② ↑孕激素合成
　　　　　　　③ ↑孕激素分解
　　　大剂量时起抑制作用：闭经泌乳综合征――无排卵→泌乳、闭经与不孕，PRL↑↑→泌乳，E2 P↓→闭经
　　　⑶ ↑肺表面活性物质的合成与分泌
　　　⑷ 调节羊水量
　　　⑸ 参与应激：GH PRL ACTH 腺垂体分泌的5大激素
　　　⑹ 由于PRL与GH结构类似，故有弱促生长作用
　　　⑺ 免疫调节

　　　2． 分泌调节：
　　　　　　　　PRF→PRL↑
　　　　　　　　PIF→PRL↓

　　 二． 神经垂体

　　大剂量可使小动脉收缩→血压升高
　　问题：大量出汗或大量饮清水后，尿量有何改变？为什幺？

　　（三） 催产素（oxytocin,OXT）
　　1． 作用：
　　　⑴ 对乳腺的作用：哺乳期乳腺分泌乳汁贮存于腺泡中，腺泡周围肌上皮细胞有收缩作用。
　　　　吸吮乳头→OXT↑→乳上皮肌细胞收缩→射乳OXT与射乳密切相关
　　　⑵ 对子宫的作用：
　　　　收缩妊娠子宫 分娩被动娩出
　　　　雌激素↑子宫对OXT敏感性
　　　　OXT参与分娩，但不是决定因素。切除部分垂体的妇女，妊娠可正常。
　　　　可用于产后止血。
　　2．调控：临床 分娩

第四节 甲状腺

　　 最大的内分泌腺，重20－25g
　　位于喉头的前下方，左右两叶，中间有一峡部相连
　　甲状腺激素：1）甲状腺素（四碘甲腺原氨酸，T4）3，5，3’5’
　　　　　　　　2）三碘甲腺原氨酸（T3）3，5，3’
　　　　　　　　3）少量r－T3，3，5，3’
　　T3，T4均为酪氨酸碘化物，表明甲状腺与碘代谢密切相关。

　　一． 甲状腺激素合成与代谢：
　　　　（一） 原料：甲状腺球蛋白、碘
　　　　　1． 甲状腺腺泡聚碘：
　　　　　　　部位：腺泡微绒毛与腺泡腔交界处
　　　　　　　由肠吸收入血

　　 RP-50 mV
　　　I－ 入细胞逆浓度差（20～25倍）、电位差
　　　说明摄碘是个主动过程
　　碘泵：用哇巴因抑制ATP,摄碘下降à依赖Na＋－K＋ ATP酶
　　过氧酸中的过氯酸离子与I－离子竞争，摄碘下降à甲状腺功能下降

　　临床上常用甲状腺摄取放射性碘的能力来反映摄碘131I

　　2． I－的活化：
　　　进入上皮细胞的I－，在过氧化酶的作用下活化。

　　3． 酪AA碘化与甲状腺激素的合成：
　　　甲状腺上皮细胞核糖体上有甲状腺球蛋白：分子量为67万，含5000个AA,123个酪AA， 4－8个酪AA残基上的H可被碘化。
　　　TG 一个H 1个 I 过氧化酶 MIT(一酪AA残基)＋丙AA
　　　二个H 2个 I 过氧化酶 MDT(二酪AA残基)＋丙AA
　　　MIT＋MDT 过氧化酶 T3 +丙氨酸

　　2 MDT 过氧化酶 T4＋丙氨酸
　　抑制过氧化酶。如硫氧嘧啶，可减少T3,T4 合成→治疗甲亢

　　（二）储存、释放、运输与代谢
　　1、贮存
　　　　甲状腺上皮细胞合成，贮存在腺泡腔内的胶质中
　　　　特点：1）细胞外储存
　　　　　　　2）储量大：可供2－4个月（50－120天）
　　　　意义：(a) 适应I2的多变：短时缺I影响小。(b) 抗甲状腺药10－14天才能显效（举例）

　　2、释放：MIT 、MDT入血被脱碘酶脱碘

　　　T3,T4入血
　　　比较： T3与T4的代谢、运输等的区别
　　　　　　　　　　　　　　T4　　　　　　　　　　 T3
　　　日分泌总量 　　　　96ug/day　　　　　　　 30ug/day
　　　激素含量％ 　　　　多（95％）　　　　　　 少（5％）
　　　生物学活性 　　　　弱（1）　　　　　　　 强（3－5倍）
　　　起效时间 　　　　　慢而持久 　　　　　　　快而短暂
　　　T1/2　　　　　　　 6-8天 　　　　　　　　　1－2天
　　　更新率　　　　　　 10％　　　　　　　　　　 75％
　　　血中形式　　　　 主要为结合型　　　　　 主要为游离型
　　　甲状腺外分布 　　多（900ug）　　　　　　 少（40ug％）

　　　 r－T3（reverse T3）：逆T3,产热作用仅为T3的5％。
　　　　饥饿、应激时r－T3升高，保存能量

　　二、生物学作用
　　　（一） 对代谢的作用
　　　　1． 产热作用：
　　　　甲状腺素能升高绝大多数组织的耗氧率，产热增加
　　　　为增加产热最主要的激素
　　　　1mgT4可升高机体产热28％，产热1000 Kcal
　　　　例如：给甲状腺功能减退病人皮下注射1mgT3可使BMR从－20％增加至＋10％
　　　　机制：T3、T4与能增加产热的组织细胞内的核受体集合
　　　　　　　　　　　↓启动DNA复制
　　　　　　　　　　　m RNA 合成
　　　　　　　　　　　↓
　　　　　　　　　　诱导Na＋－K＋ATP酶产生
　　　　　　　　　　　↓ 　　　↓
　　①促进细胞内Na＋－K＋互换 ②ATP→ADP
　　　　　　　　　↓ 　　　　　　　↓
　　　　　耗氧，产热增加 　　刺激线粒体有氧氧化
　　　　　　　　　　　　　　　　　　↓
　　　　　　　　　　　　　　　　产热增加
　　③促进脂肪酸氧化
　　　例：哇巴因抑制钠泵，T4产热效应消除，但脑、肺、性腺、脾、淋巴、皮肤产热如不受影响

　　 甲亢：甲状腺激素升高à产热增加：怕热
　　　甲减：甲状腺激素下降à产热下降：畏寒

　　　2、对三大代谢物质的影响：
　　　（1） 糖：
　　　大量T3、T4可升高血糖
　　　1）小肠对糖的吸收增加，糖原分解升高，抑制糖原合成
　　　2）肾上腺素、胰高血糖素、皮质醇、生长激素的升糖作用
　　　　　故甲亢时血糖常升高，出现糖尿。
　　　　　如何鉴别？
　　　　T3、T4还可加速外周组织对糖的利用
　　　　　　↓
　　　　临床上 葡萄糖耐量实验：
　　　　糖尿病人：糖耐量下降
　　　　甲亢病人：糖耐量基本正常

　　　（2） 脂肪代谢
　　　　　脂肪的氧化升高
　　　　　分解大于合成
　　　　　也有脂肪合成升高
　　　　　故脂肪减少

　　　（3） 蛋白质
　　　　生理浓度：T3、T4作用于线粒体刺激m RNA合成，蛋白合成增加，正氮平衡

　　　　甲亢： T3、T4过多，蛋白分解增加 负氮平衡
　　　　肌肉中蛋白质分解à肌肉收缩无力

　　　　甲减时蛋白质合成减少，但细胞间的粘蛋白合成增加
　　　　粘蛋白为多价负例子，可结合大量的Na＋（正离子）和水，使性腺、肾周组织及皮下出现水肿à粘液性水肿即凹陷性水肿（myxedema）

　　（二） 促进生长发育
　　　　T3、T4主要影响脑和长骨的生长发育
　　　　出生后四个月内影响最大
　　　　人一岁以内神经发育最快，
　　　　（1） 促进NC树突和轴突形成、髓质和神经胶质细胞的生长
　　　　（2） 促进神经机能的发生、发展，增加脑的血供

　　　先天性甲状腺发育不全的胎儿出生时身长与发育可正常
　　　几周或3－4个月后才出现智力低下（反应迟钝）
　　　生长发育停滞
　　　半岁以内，0.6kg/月，2.5cm/月）
　　　―>呆小症（cretinism,克汀病）

　　（三） 神经系统的影响
　　　成人：提高中枢神经系统的兴奋性
　　　机制可能与T3、T4对下丘脑的TRH起正反馈促进作用
　　　TRH↑→脑内NE更新→CNS↑
　　　甲亢：T3、T4↑→CNS↑(烦躁、注意力不集中，喜怒无常，严重时可惊厥)
　　　CNS↑→躯体运动神经冲动↑→肌纤维震颤

　　　甲低：→CNS↓：反应迟缓、淡漠无情、终日思睡

　　 （四） 其他
　　　1、心血管：
　　　　↑心率，心收缩力 ， 心输出量↑à收缩压↑
　　　　同时全身耗氧量增加→小血管扩张→呼吸下降→舒张压下降
　　　　脉压升高

　　　2．消化 甲亢 食欲增加，食量增加
　　　消化力增加
　　　　　1． 生殖：影响性腺功能，甲亢 月经正常

　　　三、调节：

　　　　（一）下丘脑－腺垂体－甲状腺轴

　　　　切除腺垂体，TSH↓，甲状腺功能↓，腺体萎缩，表明TSH对甲状腺经常性起作用。
　　　1、TSH
　　　（1） 促进T3、T4的合成与释放，作用于T3、T4合成的所有环节（聚碘、活化、碘化等）　
　　　（2） 甲状腺细胞增生、腺体肥大
　　　机制：刺激腺泡上皮细胞核酸和蛋白质合成升高

　　　甲亢产生的机制之一：
　　　可能于血中产生免疫球蛋白有关，称为人类刺激甲状腺免疫球蛋白（human thyroid－stimulating Immunoglobulin，HTSI），结构类似于TSH ，与甲状腺细胞膜上受体结合→T3、T4升高

　　　2、下丘脑对腺垂体的调节
　　　
　　　　　　　　　　　　（2）引发甲亢

　　3． 自身调节
　　　指在TSH缺乏或TSH ↓时，甲状腺能适应碘地变化，调节自身摄碘及T3、T4合成与释放。
　　　血I2↑→T3、T4合成↑
　　　I2↑↑→高水平T3、T4
　　　I2↑↑↑→ T3、T4合成↓（甲状腺聚碘作用完全消失）
　　　过量地I2可产生抗甲状腺效应
　　　称为碘阻断效应（wolff－chaikoff效应）

　　4． 植物性神经系统
　　　交感神经→ T3、T4合成增加
　　　胆碱能神经↑→ T3、T4 ↓

　　5． 其他激素。雌激素升高腺垂体对TRH反应→ T3、T4升高（女性甲亢多）
　　小结：

第五节 肾上腺(adrenal gland)

　　皮质、髓质在形态发生、生理功能均不相同，它实际上是2个不同的内分泌腺。

　　一、 皮质
　　 （一） 皮质激素：
　　　1． 种类：
　　　皮质球状带：醛固酮（ADS） 50－150ug/day
　　　皮质束状带：皮质醇―氢化可的松 15－23ug/day
　　　皮质网状带：性激素（雄激素、雌激素）

图20. 几种主要的肾上腺皮质激素的化学结构

　　2． 运输：
　　　⑴ 游离：5－10％
　　　⑵ 结合：90－95％ ①与血中皮质类固醇结合球蛋白：75－80％ ②与血浆白蛋白：15％

　　3． 代谢：
　　　在肝中代谢
　　　测――尿17－氧类固醇：①肾上腺皮质醇 5－10％ ②肾上腺皮质雄激素 ③睾酮
　　　男性：反映肾上腺皮质和性腺的共同功能
　　　女性：卵巢产生睾酮很少，故主要反映肾上腺皮质的分泌功能
　　 （二） 肾上腺皮质激素的生物学功能：
　　　切除双侧肾上腺 1－2周死亡，仅切除髓质、长时间存活。
　　　这是由于：①水盐失衡：ADS ②物质代谢紊乱、抵抗力↓：糖皮质激素
　　　1． 糖皮质激素（corticosteroid）：
　　　　⑴ 对营养物质： 　
　　　　　蛋白质：肝外蛋白质分解↑→血中AA↑→入肝→异生成G
　　　　　糖：糖异生↑（蛋白质）（原料，参与糖异生的酶活性↑）糖利用 ↓
　　　　　caushing综合症：血糖↑ addison氏症：血糖↓
　　　　　脂肪：重新分布――四肢脂肪分解、躯干头、面部脂肪↑、满月脸、水牛背、将军肚， 向心性肥胖。
　　　　⑵ 对水盐代谢：促进排水
　　　　　增加肾血流量，↓肾小管入球小动脉阻力，↑滤过
　　　　　增加远曲小管和集合管对水的通透性，↓ADH作用
　　　　　皮质激素↓→水中毒 ，SO，糖皮质激素治疗疗效好

　　　　⑶ 血细胞： rbc: 促造血（促红细胞生成素、雄激素、糖皮质激素）
　　　　　　　　　　Pt: 促造血（特发性血小板减少性紫癜）
　　　　　　　　　　N: （小血管壁N边缘池→循环池
　　　　　　　　　　　　↓LC: 通过诱导LC的凋亡（apoptosis）或PDC(程序性死亡)使淋巴细胞DNA合成减少――治疗淋巴瘤
　　　　　　　　　　　　↓E: ①骨中释放↓ ②分布于肝脾 ③破坏↑

　　　　⑷ 对循环系统：
　　　　　维持正常血压：
　　　　　　①增加血管对NE的敏感性（permissive action）
　　　　　　②抑制扩血管的PG
　　　　　　③降低毛细血管通透性

　　　　⑸ 对神经系统：
　　　　　少量―欣快感
　　　　　过多―烦躁、兴奋、思维不集中。故精神病人慎用

　　　　⑹ 应激(stress)：伤害性刺激（缺氧等）à血中ACTH升高à糖皮质激素升高
　　　　　同时，交感－肾上腺素髓质系统兴奋à保护（耐受）力增加
　　　　　胃酸、胃蛋白酶分泌增加→胃溃疡

　　　糖皮质激素在应激的作用机制(进展)：
　　　(1)近年来发现其与NF－κB被抑制有关
　　　　　NF－κB（核转录因子，neuclear factor－kappa B）广泛存在于真核细胞内（因为与免疫球蛋白 Kappa轻链内含增强子的特异性序列结合，故名κB。
　　　　　NF-κB 是信息从胞浆传至核的途径中的关键因子，与免疫、炎症、肿瘤、细胞凋亡以及胚胎发育关系密切。

　　　　在胞浆中NF－κB与I-κB （NF-κB的抑制蛋白家族）结合。
　　　　使NF-κB呈非活性状态（Inhibitory Kappa B）
　　　　NF-κB／I-κB外来刺激I-κB磷酸化，蛋白水解酶将I-κB降解

　　　　NF-κB进入核内，与靶基因启动子区域的κB位点，靶基因表达。
　　　　炎症因子↑，免疫反应过强，氧自由基↑、粘附分子合成↑，细胞游走，血管内皮受损。
　　　　糖皮质激素：
　　　　进入胞浆内，与糖皮质激素受体结合，进入核内与NF-κB，阻断NF-κB 与免疫和炎症有关的基因结合，从而抑制NF-κB的作用，　　　　降低炎症、免疫反应。
　　　同时促进I-κB的表达。
　　　总之，减少不利于机体的物质（缓激肽）和不良反应，抑制过强的炎症、免疫反应。
　　（2）Pr分解àAAà糖异生，抑制glucose的消耗，血糖升高，保证脑供血

　　（3）应激时醛固酮分泌增加：保Na,水，体液增加；血管对儿茶酚氨敏感性升高，升高血压
　
　　（三） 皮质激素分泌的调节
　　　1． 糖皮质激素的调节

　　＊肾上腺髓质素（adrenomedulin）：
　　　肾上腺髓质嗜铬细胞分泌50AA的活性多肽，具有扩血管，降压，抑制内皮素和血管紧张素II的作用。

　　（四） 调节
　　　1． 交感神经：髓质受交感节前纤维支配（胆碱能纤维）
　　　短时间：交感神经兴奋→E、NE释放增加
　　　长时间：交感神经兴奋→E、NE合成增加

　　　2．ACTH－糖皮质激素
　　　3．自身反馈

［参考文献］
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　　2．姚泰主编，人体生理学（3版），人卫出版社，2001
　　3．贺石林，李俊成、秦晓群主编.临床生理学.北京：科学出版社，2001.
　　4. William F.Ganong . Review of Medical Physiology(20th), United States of American,McGram-Hill,2001.
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　　7. Golde TE, Eckman CB. Physiologic and pathologic events mediated by intramembranous and juxtamembranous proteolysis. Sci STKE.;2003(172):RE4.
　　8. Matsson L, Sayakanit V., Boribarn S. Ligand-gated ion channel currents in a nonstationary lyotropic model. Neurochem Res. 2003 ;28(2):379-86.
　　9. Massotte D. G protein-coupled receptor overexpression with the baculovirus-insect cell system: a tool for structural and functional studies. Biochim Biophys Acta. 2003 ;1610(1):77-89.

［思考题］
　　1． 腺垂体严重缺血时,你认为可能会出现哪些内分泌障碍?
　　2． 糖皮质激素被称为“保命激素”，为什么临床上不能滥用？应注意哪些原则？
　　3． 尿崩症是如何发生的？
　　4． 碘是合成甲状腺激素的原料，但碘又可以用于治疗甲亢危象及甲亢手术前准备，两者是否矛盾，为什么？
　　5．静脉注射葡萄糖比口服等量葡萄糖后，哪种情况分泌的胰岛素更多，为什么？